No ano de 1829, durante uma peregrinação pelo sertão, dois frades capuchinhos, tiveram que interromper a viagem devido a uma febre que acometeu um deles permanecendo no local por cerca de um mês. Abrigaram-se sob o pé de um juazeiro. Diversas famílias acorriam a eles para assistência espiritual e celebração dos sacramentos e missas. Despediram-se da região deixando uma grande cruz de madeira no local onde se abrigavam.
Esta cruz foi encontrada pelos vaqueiros do fazendeiro José Correia, senhor de muitas terras e escravos que habitava a região. José Correia pediu que trouxessem a cruz à fazenda, colocando-a na capela. A cruz passou a ser objeto de veneração da população local, que visitava a capela em busca de proteção divina. Ao seu redor começou a surgir a povoação. Aos poucos surgiu a festa da Venerada Santa Cruz, que ocorre de 1 a 3 de maio, que além dos rituais religiosos também conta com barraquinhas de comidas típicas e bebidas, bingos, danças, etc.
O distrito de Santa Cruz, subordinado ao município de Ouricuri foi criado em 23 de janeiro de 1915. Foi elevado à categoria de município autônomo pela estadual nº 10623, de 10 de janeiro de 1991, e instalado em 1993. O município é constituído pelo distrito sede, Varzinha, Poço D’Antas, Caçimba Nova e Santa Helena.
A Câmara Municipal de Vereadores de Santa Cruz foi inaugurada em 26 de dezembro de 2006, no pleito dos vereadores Hercílio Henrique de Lima, Telvando Rodrigues Soares, José Ion de Souza, Maria Francisca ferreira Benício, Antonio José Barros Celestino, Cunegunde Filgueira Calvalcante, Egnaldo Tavares de Souza, Fábio Gomes Silveira e Francisco Tavares de Pereira; na gestão da Prefeita Eliane Maria da Silva Soares e do vice Gilvan Sirino de Almeida.